När Dr. John Watson är på väg att gifta sig och avsluta deras partnerskap, ägnar en otröstlig Sherlock Holmes sin tid åt att undersöka sin ärkefiendes, professor James Moriartys, planer. Men när Moriarty varnar för att han anser att Watsons är ett legitimt mål för hans hämnd mot detektiven, måste Holmes rädda dem och få John involverad i ett sista fall. För att göra det ansluter de sig till den romska damen Madam Simza Herons jakt på sin försvunna bror, Renee, som kan vara nyckeln till att besegra Moriarty. Tillsammans blir trion indragna i en farlig internationell konspiration ledd av brottets Napoleon, där hela Europas öde hänger på en skör tråd.
